编者按：膀胱癌是常见的泌尿系统恶性肿瘤之一，严重威胁着国人生命健康。对于局限期患者而言，长期反复的膀胱腔内治疗或检查操作，使患者需要频繁住院或门诊随访；可手术患者也有长期背尿袋的“难言之隐”；而不可手术的晚期患者通过传统化疗的治疗获益较为有限。因此，无论是生存还是生活质量，膀胱癌患者都存在巨大的未被满足的治疗需求，这也是泌尿外科医生、肿瘤科医生为之探索创新的动力。值此辞旧迎新之际，《肿瘤瞭望》特邀四川大学华西医院魏强教授回顾2024年膀胱的治疗进展。这些新的研究突破，有望为膀胱癌患者带来延长生存、改善生活质量的“双赢”治疗策略。

 

 

非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC）是最常见的膀胱癌类型，约占初诊患者的四分之三。经尿道膀胱肿瘤切除（TURBt）是NMIBC的首选治疗^[1]，但仍有约一半的患者可在1年内复发^[2]。目前，国内外指南共识根据NMIBC复发进展风险和预后的不同，将其分为低危、中危、高危和极高危。针对中高危及以上患者，通常使用卡介苗（BCG）膀胱灌注免疫治疗，但仍有部分患者对BCG无反应，或无法耐药BCG相关不良反应（如膀胱炎、血尿、感染、发热等），且部分国家和地区存在BCG供应不足的情况。

 

近年来，有诸多研究采用新的局部或系统治疗策略，以应对BCG灌注无反应问题，以及降低复发和进展风险。这些治疗策略涵盖了化疗、免疫治疗以及新型药物的膀胱腔内治疗或系统治疗。

 

 

 

TAR-200是一种半渗透性的硅胶管状结构，可以在膀胱内持续数周连续释放化疗药物（吉西他滨）的新型给药系统。SunRISe系列研究在不同治疗场景探讨了基于TAR-200的治疗模式，如SunRISe-1和SunRISe-5是针对BCG无反应的高危NMIBC，采用TAR-200联合Cetrelimab（PD-1单抗）或者单独TAR-200、Cetrelimab治疗的II期和III期研究；SunRISe-2和SunRISe-4则是针对肌层浸润性膀胱癌（MIBC）患者，分别采用TAR-200联合Cetrelimab对比GC＋放疗的III期研究，以及采用TAR-200联合Cetrelimab新辅助治疗的II期研究；SunRISe-3则是针对初治的高危NMIBC患者，采用TAR-200或BCG灌注治疗的III期研究。

 

2024年ESMO大会报道了SunRISe-1研究^[3]结果，针对BCG无反应的高危NMIBC的患者，队列1（TAR-200＋Cetrelimab）、队列2（TAR-200）、队列3（Cetrelimab）确认的总体CR率分别为67.9%、83.5%和46.4%；1年CR率则分别为56.7%、57.4%和22.8%。单独使用TAR-200（6%）和cetrelimab（7%）时，因治疗相关不良事件（TRAE）导致的停药率较低，而联合使用时停药率较高（TAR-200 26%或cetrelimab 23%）。未发生治疗相关死亡。这项研究初步展示了TAR-200腔内治疗具有较高的CR率和可控的安全性。

 

 

 

维迪西妥单抗（RC48）、维恩妥尤单抗（EV）等靶向于HER2、Nectin-4的新型ADC，已经在mUC领域一线免疫联合治疗取得突破性进展。这种“靶向化疗”药物相较于传统化疗具有增效减毒的特征。近年来，新型ADC开始拓展至局限期膀胱癌的治疗，包括针对NMIBC的系统治疗或膀胱灌注治疗。例如2023年ASCO大会报道的EV-104研究^[4]，是一项正在进行的开放标签、多中心、剂量递增I期试验，该研究显示静脉注射EV用于BCG无应答的高危NMIBC患者的耐受性良好。125mg剂量时观察到了初步抗肿瘤活性，4例患者中有3例达到了CR。2024年ASCO大会也报道了RC48用于高危NMIBC患者的初步疗效数据^[5]，在入组的27例患者中，有10例患者接受维迪西妥单抗、17例患者接受BCG。研究结果显示HER2过表达显著影响膀胱癌的肿瘤免疫响应；而且RC48相比BCG具有更高的1年RFS率（100%vs 58.8%）。2024年AUA大会公布的TRUCE04研究^[6]，在24例肿瘤无法完全切除或无法耐受手术并且HER2中高表达（IHC 2+或3+）的NMIBC患者中，有8例患者接受了RC48单药治疗，16例患者接受了RC48联合替雷利珠单抗治疗，结果显示有16例患者达到完全缓解（CR），8例患者达到疾病稳定（SD）。

 

 

如前所述，SunRISe系列研究中探讨了TAR-200腔内治疗单独或联合免疫检查点抑制剂（ICI）的系统治疗；当前的大多数研究也主要将ICI作为系统治疗。从理论上来看，ICI阻断PD-1/PD-L1的免疫逃逸机制，与BCG同样具有免疫激活效果，但二者是否具有协同增效作用？

 

一项由希腊生殖和泌尿癌症协作组开展的开放标签、单臂、多中心、Ⅱ期临床试验^[7]，两个阶段共入组30例高危NMIBC患者，接受度伐利尤单抗的膀胱灌注治疗。结果发现，在灌注后1年，19例可评估患者中有7例仍未出现高级别复发（1年HG-RFR：38.5%）。研究治疗结束后1、3和6个月的HG-RFR分别为70%、55%和38.5%。除局部刺激外，没有发现严重不良事件。该研究初步展现了ICI膀胱腔内治疗的抗肿瘤活性，未来仍有不少值得进一步探讨的问题，例如ICI与BCG应该进行序贯的还是联合的腔内治疗？如果序贯治疗应该先试用ICI还是BCG？

 

 

MIBC的标准治疗是根治性膀胱切除术，但有不少患者难以接受尿流改道带来的生活质量损害，而且部分患者仍面临术后疾病复发或进展风险。因此，MIBC围术期治疗焦点主要通过术前和/或术后治疗，达到肿瘤降期、延长保膀胱生存以及降低术后复发风险的目的。

 

 

CheckMate-274研究开启了MIBC辅助免疫治疗时代，既往发表于NEJM的结果^[8]显示，针对高危MIBC（未接受新辅助铂类治疗或不适合辅助铂类治疗的pT3、pT4a或pN+患者；接受过新辅助铂类治疗的ypT2至ypT4a或ypN+患者），纳武利尤单抗辅助治疗可显著改善DFS（20.8 vs 10.8个月，HR 0.70；98.22%CI：0.55~0.90；P<0.001），其总生存（OS）结果令人十分期待。2024年EAU大会上，首次报道了该研究的OS数据^[9]，纳武利尤单抗组和安慰剂组的中位OS分别为69.5个月和50.1个月，死亡风险降低24%（HR 0.76，95%CI：0.61-0.96）；而PD-L1≥1%的人群中，纳武利尤单抗组的死亡风险降低44%（NR vs NR；HR 0.56，95%CI：0.36-0.86）。

 

 

AMBASSADOR研究是另一个ICI辅助治疗MIBC的III期研究。该研究入组患者为新辅助化疗后≥pT2和/或pN+/切缘阳性，以及不适合或拒绝新辅助化疗的≥pT3和/或pN+/切缘阳性患者，术后接受帕博利珠单抗或安慰剂辅助治疗1年。2024年ASCO-GU大会报道达到了研究的主要终点之一DFS：帕博利珠单抗组和对照组的中位DFS分别为29.0个月和14.0个月（HR 0.69，95%CI 0.54～0.87，P=0.001）。但另一个主要终点OS尚无显著差异（50.9 vs 55.8个月，HR 0.98，95%CI：0.76～1.26；P=0.883）^[10]。

 

 

NIAGARA研究则是将免疫治疗贯穿于术前新辅助和术后辅助治疗，针对入组的顺铂耐受且计划进行根治性膀胱切除的MIBC（cT2-T4aN0/1M0）患者，试验组接受4个周期的术前度伐利尤单抗联合GC新辅助治疗，术后接受8个周期的度伐利尤单抗辅助治疗。对照组则仅接受新辅助化疗，研究的主要终点是EFS和pCR。2024年ESMO报道且同步发表于NEJM的结果显示，试验组和观察组患者的中位DFS分别为29.6个月和14.2个月（HR 0.73；95%CI，0.59~0.90；P=0.003），pCR率分别为37.3%和27.4%。但次要终点OS，目前尚未观察到显著性差异（HR，0.98；95%CI：0.17~1.26）^[11]。

 

 

 

多队列、II期SURE-01研究，入组了21名不符合或拒绝接受顺铂新辅助化疗的cT2-4N0M0 MIBC患者，给予4个周期的TROP2 ADC戈沙妥珠单抗（SG）新辅助治疗，2024年ASCO报道的结果显示^[12]，在11例接受根治性手术患者中，有4例（36.4%）达到了pCR。同样为多队列的II期EV-103研究，报道了队列H的结果^[13]，该队列入组了顺铂不合格的MIBC（T2-T4aN0M0）患者，在术前接受3个周期的EV新辅助治疗，在可评估的患者中，pCR率为36.4%，病理降期（pDS）率为50.0%；2年EFS率为62.0%。II期RC48-C017研究^[14]入组了未接受过治疗的MIBC（cT2-T4aN0-1M0）患者，术前接受6个周期的RC48联合特瑞普利单抗新辅助治疗，pCR率为61.3%（19/31）。这些研究都初步展现了ADC在MIBC新辅助治疗中的抗肿瘤活性，有较高的肿瘤降期作用。

 

 

2024年ESMO大会报道了TAR-200用于MIBC新辅助治疗的SUNRISE-4研究^[15]，入组患者术前接受4个周期的TAR-200膀胱内治疗联合Cetrelimab静脉注射治疗，或者单独Cetrelimab静脉注射治疗，然后接受根治性手术并继续术后随访。研究结果显示，TAR-200+Cetrelimab组和Cetrelimab组确认的病理完全缓解（pCR，ypT0N0）率分别为42%和23%，总体病理缓解（pOR；≤ypT1N0）率分别为60%和36%。TAR-200+cetrelimab和cetrelimab分别有72%和44%患者出现治疗相关不良事件（TRAE），其中大多为1-2级。

 

 

 

在转移性尿路上皮癌（mUC）领域，既往IMvigor130与KEYNOTE-361的阴性结果，为ICI联合化疗的应用蒙上一层“阴影”，但此后仍有更多免疫联合治疗模式的探索，包括联合化疗、ADC治疗以及FGFR靶向治疗等。

 

 

 

EV-302研究则是全球首个证实ADC联合免疫治疗作为mUC一线治疗并获阳性结果的III期临床试验。既往发表于NEJM的结果^[18]显示，与单独化疗相比，EV＋帕博利珠单抗组的mPFS（12.5 vs.6.3个月；HR 0.45，95%CI：0.38~0.54；P<0.001）和mOS（31.5 vs.16.1个月；0.47，95%CI：0.38~0.58；P<0.001）均几乎延长了一倍。2024年ASCO大会进一步报道了该研究的患者报告结局（PRO）^[19]。结果发现，EV＋帕博利珠单抗联合治疗并不会降低患者的生活质量和身体机能，这也进一步表明了联合治疗对于mUC的临床应用价值。而2024年ESMO Asia报道在泛亚洲亚组中，EV＋帕博利珠单抗组的PFS事件风险更是降低了70%（NE vs.6.3个月，HR 0.30，95%CI：0.19~0.48），亚洲患者在OS方面也同样显示出更大幅度的获益趋势，死亡风险降低66%（HR 0.34，95%CI：0.18~0.65）。

 

 

 

随着诊疗研究的深入，膀胱癌的治疗已经呈现多元化、个体化的综合治疗发展趋势，涵盖了从NMIBC到MIBC、mUC各个疾病阶段的局部治疗和系统治疗，均涌现了许多新型的治疗手段或药物。在NMIBC领域，最令人瞩目的莫过于TAR200等创新的腔内治疗手段有望促使更多的局部治疗变革；而MIBC围术期治疗无论是新辅助、辅助治疗还是保膀胱治疗，在ADC、ICI等新型药物的加持下，都产生了新的疗效飞跃；而在mUC领域，不同联合治疗模式为晚期患者带来了更多延长生存的希望，尤其是免疫联合化疗或ADC涌现了即将或已经改变临床实践的循证医学证据。

 

参考文献

 

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