在近期举办的2024肺癌精准诊疗进展学术会议上，中山大学肿瘤防治中心李苏教授在报告《TROP2 ADC药物特征及差异》中介绍了TROP2 ADC的研发进展、药物特征、耐药机制和安全性管理等问题。在《肿瘤瞭望》采访中，李苏教授针对ADC的耐药机制和安全性管理分享更多见解。
近年来，抗体药物偶联物（ADC）作为一种创新疗法在肿瘤治疗领域迅速崛起，针对多个靶点的ADC研发都有所进展。我国晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者后线治疗选择少，临床获益有限，仍存在较大未获满足的治疗需求，滋养层表面抗原2(Trop-2)ADC开启了晚期NSCLC患者治疗新篇章，有望成为新治疗选择，以ADC为基础的联合治疗模式正在如火如茶地探索中。在近期举办的2024肺癌精准诊疗进展学术会议上，中山大学肿瘤防治中心李苏教授在报告《TROP2 ADC药物特征及差异》中介绍了TROP2 ADC的研发进展、药物特征、耐药机制和安全性管理等问题。在《肿瘤瞭望》采访中，李苏教授针对ADC的耐药机制和安全性管理分享更多见解。
李苏教授
中山大学肿瘤防治中心临床研究部主任
国家食药监督管理局“药物临床试验机构”资格认定检查和复核检查专家
广东药学会理事，中国药学会理事
广东省药学会药物临床试验专委会常委
广东省药理学会药物代谢专委会常委
中国药理学会治疗药物监测研究专业委员会常委
广东省药理学会治疗药物监测研究专业委员会常委
广东省精准应用学会CRO产业链分会主委
01
肿瘤瞭望：探索ADC可能的耐药机制也是一个很关键的问题，目前ADC的耐药机制研究有哪些重要发现？
李苏教授：每个ADC均由含肽连接子将单克隆抗体(mAb)和细胞毒性载荷偶联而形成，其疗效经常受到耐药的限制。ADC潜在耐药机制复杂，受到包括分子结构、作用机制和细胞环境在内的多种因素影响。ADC药物作用机制主要包括以下步骤：ADC的抗体与细胞表面表达的抗原结合，通过内吞或胞饮作用被内化，在成熟的溶酶体作用下ADC发生降解，释放的细胞毒性物质影响肿瘤细胞的增殖，因此ADC的耐药机制主要表现为以下几个方面。
(1)靶点抗原结合受损：原因是抗原下调、表达丢失或突变，抗原胞外域的截短、抗原表位的掩蔽、配体诱导的抗原蛋白构象改变(如异二聚化)。逆转这种耐药的措施是研发双抗类ADC药物，其特异性结合抗原的效果更强。
(2)内化途径的改变：网格蛋白、小窝蛋白或胞吞途径发生缺陷，影响溶体运输；PH值升高，蛋白水解酶活性被抑制，无法裂解linker。在抗原抗体结合后内化的过程中，若靶抗原水平有限，导致低效内化可能阻止毒素在细胞内达到阈值浓度。现在已经开发出无需内化的ADC，采用可以在胞外裂解的连接子。此外，采用新型碳酸盐键CL2A连接子的ADC内化后迅速断裂，释放载药迅速，组织分布多。
(3)溶酶体功能异常：溶酶体减少可导致载药不能充分释放，避免这种耐药的方式之一是研发不依赖溶酶体的连接子，例如CL2A连接子依赖细胞里的酸碱度释放载药。
(4)有效载荷因素：一部分ADC与早期内涵体中的FcRn受体结合，并被转运到细胞外，从细胞里面泵到细胞外的组织间隙。与FcRn过度结合可减少细胞毒性有效载荷的释放量，避免这种耐药的策略是研发在组织间隙就可以释放载药的ADC。
(5)药物外排蛋白的增加，比如P-糖蛋白(Pgp)上调。如果细胞中释放的有效载荷过多的被外排泵转送至胞外，会导致药效降低。
下一代ADC的研发方向是，通过改进ADC组件(包括抗体、毒素、linker和偶联化学)开发多种新型ADC技术，通过多种机制提高ADC的疗效和安全性，克服耐药性、瘤内和瘤间异质性，以及增加肿瘤持异性和减少不良事件发生率。
02
肿瘤瞭望：在新型抗肿瘤治疗策略为患者带来显著疗效的同时，其药物安全性是临床医生关注的另一重要问题。如何优化ADC药物的安全性管理，降低毒副反应对患者的影响？
李苏教授：实体瘤治疗最大的障碍是药物较难进入肿瘤的内部，只有0.003%~0.008%的ADC药物进入每克肿瘤。克服实体瘤渗透问题需要增加剂量，增加载药的毒性。载药在血液循环中与正常组织的抗原结合，或肿瘤组织坏死后释放出的载药进入血液循环，都会产生很大的毒性。ADC的毒性通常与细胞毒药物的毒性（血液学毒性、口腔黏膜毒性、眼毒性和皮肤毒性等）一致，不同ADC的毒性谱有差异，与使用的载药相关。以下介绍降低ADC毒性的几种策略。
⑴ADC的毒性包括靶向肿瘤外的毒性、脱靶毒性、载药体内未知代谢和毒性。为减少靶向正常组织毒性和脱靶毒性，需要载药毒性适中，代谢路径清晰。研发双抗类ADC，有助于降低药物与正常组织表达的抗原的结合。
⑵临床处理ADC不良反应的策略：血液学毒性与药物暴露量相关，降低血液学毒性最快的方式是降低ADC用药剂量。一些ADC在血液循环中可释放裸抗（未偶联抗体），裸抗会与ADC药物竞争靶细胞表面的抗原，继而影响ADC的疗效和毒性。临床医生要关注ADC在血液中存在的形式有什么，比如是否有裸抗？有裸抗时靶向正常组织毒性会降低一些。例如，若使用TROP2 ADC药物时毒性特别大，注射TROP2单抗有助于降低靶向正常组织毒性。对于换药治疗，如果血液学毒性很大，不需要使用血液循环中会断裂的ADC；如果正常组织毒性很大，可以更换为血液循环中会断裂的ADC，让裸抗去保护正常组织。
⑶关注每一位患者的特征，根据实验室数值指导用药剂量：血液学毒性源于载药的代谢和分布，因为药物进入循环后首先与血浆蛋白成为结合型药物，未被结合的药物称为游离型药物，临床医生需要关注患者的血红蛋白数值，游离型药物是否过多；药物主要通过肝脏代谢，而代谢物会从肾脏排泄，因此ADC用药前应检查患者的肝功能、肾功能是否正常。
⑷ADC发挥作用需要抗原抗体的结合，因此需要精准的给药，在用药前测定抗原蛋白是否是高表达，非常低的表达也会引起较高的毒性。早期分析药物基因组学有助于识别出ADC治疗后易发生不良事件的患者人群。若患者的肿瘤消失，在没有抗原的情况下用药毒性会增加，这种情况下，是否给药、给药的剂量和用药间隔都需要调整。
总之，临床医生在使用ADC药物时，应重视治疗持续时间的优化、给药频率优化、基于治疗缓解情况进行剂量调整、设置剂量上限等方面，期待临床医生在这些领域开展研究探索。
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